一、藥物制成劑型的意義

1、藥物制劑制備工藝的重要性

（1）藥物制劑是依據(jù)藥典或藥政部門批準(zhǔn)的質(zhì)量尺度，將藥物制成適合臨床需要的劑型。藥物制劑生產(chǎn)歷程是在GMP律例指導(dǎo)下涉及藥品生產(chǎn)的各規(guī)范操作單元有機團結(jié)作業(yè)的歷程。相同的藥物制劑可以由于選擇的工藝門路或工藝條件差別而對藥物制劑的療效、穩(wěn)定性發(fā)生影響。一方面，藥物制劑歷程質(zhì)料藥物的晶型、藥物粒子巨細等可以直接影響藥物體內(nèi)釋放，進而影響藥物體內(nèi)吸收，影響療效。例如抗真菌藥物灰磺霉素，制成通俗片劑藥物經(jīng)由一樣平常破壞成細粉后舉行制粒壓片，吸收少、療效低，舉行微粉化（粒徑5μm）處置，溶出快，生物利用度高，療效好；  

（2）另一方面，由于生產(chǎn)工藝差別而使操作單元有所差別，也可能影響藥物制劑質(zhì)量及進入人體后的釋放。例如螺旋藻片劑，由于質(zhì)料中含有大量黏液細胞，接納一樣平常靜態(tài)干燥后，難破壞，同時壓片時流動性差，易發(fā)生粘沖，造成外觀不佳，劑量禁絕，而接納質(zhì)料直接噴霧干燥制成粉末，加乳糖直接壓片，流動性好，片面佳。再有生產(chǎn)歷程工藝條件控制也直接影響藥物制劑的質(zhì)量。

二、藥物制劑生產(chǎn)歷程實行GMP的重要性

1、藥品質(zhì)量的重要性

藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)治人的心理性能，并劃定有順應(yīng)癥或者功效主治、用法用量的物質(zhì)。藥品是關(guān)系人民生命安危的特殊商品，具有一樣平常商品所沒有的特征，就是表現(xiàn)出質(zhì)量極其重要性。質(zhì)量好的藥品，可以治病救人，劣質(zhì)的藥品，輕則貽誤病情，重則危及生命。國家通過執(zhí)法對藥品質(zhì)量舉行嚴(yán)酷控制，以保證及格藥品應(yīng)用人體。及格藥品必須到達：

（1）平安性  表現(xiàn)在患者使用藥品以后，不良反應(yīng)小，毒副作用小。

（2）有效性  表現(xiàn)在病患者使用藥品后，對疾病能夠起到治療作用。

（3）穩(wěn)定性  表現(xiàn)在藥品在有效期內(nèi)，能夠保持穩(wěn)定，相符國家劃定要求。

（4）均一性  表現(xiàn)在藥品的每一個最小使用單元身分含量是均一的。

（5）合法性  藥品的質(zhì)量必須相符國家尺度，只有相符法定尺度并經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或入口、產(chǎn)物磨練及格，方可銷售、使用。

藥品生產(chǎn)是指將質(zhì)料加工制備成能供醫(yī)療應(yīng)用的形式的歷程。藥品生產(chǎn)是一個十分復(fù)雜的歷程，從質(zhì)料進廠到制品制造出來并出廠，涉及許多生產(chǎn)環(huán)節(jié)和治理，任何一個環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量的不及格。保證藥品質(zhì)量，必須在藥品生產(chǎn)全歷程舉行控制和治理。

2、GMP簡介

（1） GMP的發(fā)生和生長

GMP是英文“Good  Manufacturing  Practice”的縮寫。中文譯為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范”也稱“優(yōu)越的生產(chǎn)規(guī)范”。

（2）我國GMP推進歷程

（3）GMP主要內(nèi)容

GMP是指從賣力藥品質(zhì)量控制的職員和生產(chǎn)操作職員的素質(zhì)到藥品生產(chǎn)廠房、設(shè)施、裝備、生產(chǎn)治理、工藝衛(wèi)生、物料治理、質(zhì)量控制、制品儲存和銷售的一套保證藥品質(zhì)量的科學(xué)治理體系。其基本點是保證藥品質(zhì)量，防止差錯、混淆、污染和交織污染。

其基本內(nèi)容包羅制藥企業(yè)機構(gòu)設(shè)立和職員素質(zhì)、廠房、設(shè)施、裝備、物料、衛(wèi)生、驗證、文件、生產(chǎn)治理、質(zhì)量治理、產(chǎn)物銷售與收回、投訴與不良反應(yīng)講述等。GMP適用藥品生產(chǎn)的全歷程、質(zhì)料藥生產(chǎn)中影響制品質(zhì)量的要害工序。主要的內(nèi)容歸納綜合起來有以下幾個方面，要有：

合適的―――――生產(chǎn)廠房、設(shè)施、裝備

合適的―――――原輔料和包裝質(zhì)料

經(jīng)由驗證的―――生產(chǎn)方式和生產(chǎn)工藝

訓(xùn)練有素的―――生產(chǎn)職員、治理職員

完善的―――――售后服務(wù)

嚴(yán)酷地―――――治理制度

3、制劑生產(chǎn)與GMP

GMP對廠房與設(shè)施、裝備要求

廠房、設(shè)施與裝備是藥劑生產(chǎn)的手段和物質(zhì)基礎(chǔ)。在廠房的設(shè)計、設(shè)施、裝備設(shè)計和選型中要嚴(yán)酷按GMP規(guī)范要求，以確保其能順應(yīng)藥品生產(chǎn)操作和治理特點，知足工藝、衛(wèi)生及環(huán)境要求，保證生產(chǎn)藥品質(zhì)量。

（1）廠址選擇

新建藥廠或易地革新項目均需舉行此項事情。選擇時嚴(yán)酷按國家的有關(guān)劃定、規(guī)范執(zhí)行，遵照有利生產(chǎn)、利便生涯、節(jié)約投資、環(huán)保等原則，廠址應(yīng)設(shè)在自然環(huán)境好、水源足夠、水質(zhì)相符要求、空氣污染小、動力供應(yīng)保證、交通便利、相宜久遠生長的區(qū)域。設(shè)置有潔凈室（區(qū)）的廠房與交通主干道間距宜在50m以上。

（2）廠區(qū)總體設(shè)計

    GMP第八條明確指出，廠區(qū)、行政、生涯和輔助區(qū)總體結(jié)構(gòu)合理，不得相互故障。總體原則是：流程合理，衛(wèi)生可控，運輸利便，門路規(guī)整，廠容雅觀。

潔凈廠房和與之相關(guān)的修建組成生產(chǎn)區(qū)，一樣平常生產(chǎn)區(qū)廠房、倉儲、鍋爐房、三廢處置站等組成輔助區(qū)，辦公樓等行政用房、食堂、通俗浴室等生涯設(shè)施組成行政和生涯區(qū)。各區(qū)結(jié)構(gòu)和設(shè)置，除相符響應(yīng)功效要求外，還應(yīng)做到劃分明確，易于識別，距離清晰，銜接合理，組合利便，而且所占面積比例適當(dāng)。

（3）生產(chǎn)廠房結(jié)構(gòu)

生產(chǎn)廠房包羅一樣平常生產(chǎn)區(qū)和有空氣潔凈級別要求的潔凈室（區(qū)），應(yīng)相符GMP要求。一樣平常遵照以下原則：

   1）廠房按生產(chǎn)工藝流程及所要求的潔凈級別合理結(jié)構(gòu)，做到人流、物流離開，工藝流通，不交織，不相互故障。

   2）制劑車間除具有生產(chǎn)的各工藝用室外，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室，包羅有質(zhì)料暫存室（區(qū)）、稱量室、備料室，中心產(chǎn)物、內(nèi)包裝質(zhì)料、外包裝質(zhì)料等各自暫存室（區(qū)）、潔具室、工具洗濯間、工具存放間，事情服的洗滌、整理、保管室，并配有制水間，空調(diào)機房，配電房等。高度一樣平常2.7米左右。

  3）在知足工藝條件的前提下，潔凈級別崎嶇房間按以下原則部署：

①潔凈級別高的潔凈室（區(qū)）宜部署在職員較少到達的地方。

   ②差別潔凈級別要求的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈級別品級要求的崎嶇由里向外部署，并保持空氣潔凈級別差別的相鄰房間的靜壓差大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10 Pa，并有指示壓差的裝置。

    ③空氣潔凈級別相同的潔凈室（區(qū)）宜相對集中。  

④除特殊劃定外，一樣平常潔凈室溫度控制在18℃-26℃，相對濕度45－65％。

（4）廠房設(shè)施

1）廠房應(yīng)有職員和物料凈化系統(tǒng)。

2）潔凈室內(nèi)安裝的水池、地漏不得對藥物發(fā)生污染。

    3）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，人流、物流走向合理。

4）廠房需要時應(yīng)有防塵裝置。

5）廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。

（5）．制劑生產(chǎn)裝備

    裝備是藥品生產(chǎn)中物料投入到轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的工具和載體。藥品質(zhì)量的最終形成通過生產(chǎn)而完成，也就是藥品生產(chǎn)質(zhì)量的保證很大程度上依賴裝備系統(tǒng)的支持，故而裝備的設(shè)計、選型、安裝顯得極其重要，應(yīng)知足工藝流程，利便操作和維護，有利于潔凈，具體要求有：

1）裝備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)相符生產(chǎn)要求，易于洗濯、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維護、調(diào)養(yǎng)，并能防止差錯和削減污染。

2）裝備內(nèi)外面平整、滑膩，無死角及砂眼，易于洗濯、消毒和滅菌，耐腐蝕，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不釋放微粒，不吸附藥物，消毒和滅菌后不變形、不變質(zhì)，裝備的傳動部件要密封優(yōu)越，防止?jié)櫥汀⒗鋮s劑等泄露時對質(zhì)料、半制品、制品和包裝質(zhì)料造成污染。

3）生產(chǎn)中發(fā)塵量大的裝備（如破壞、過篩、夾雜、干燥、制粒、包衣等裝備）應(yīng)設(shè)計或選用自身除塵能力強、密封性能好的裝備，需要時局部加設(shè)防塵、捕塵裝置設(shè)施。

4）與藥物直接接觸氣體（干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體）均應(yīng)設(shè)置凈化裝置，凈化后氣體所含微粒和微生物應(yīng)相符劃定空氣潔凈度要求，排放氣體必須過濾，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒灌裝置。

    5）純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和運送管道所選質(zhì)料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)制止死角、盲管。貯罐和管道應(yīng)劃定洗濯、滅菌周期。

    6）對傳動機械的安裝應(yīng)增添防震、消音裝置，改善操作環(huán)境，一樣平常做到動態(tài)測試時，潔凈室內(nèi)噪聲不得跨越70dB。

    7）凡生產(chǎn)、加工、包裝下列特殊藥品的裝備必須專用：

    8）制藥裝備安裝、調(diào)養(yǎng)操作，不得影響生產(chǎn)及質(zhì)量（包羅距離、位置、裝備控制事情臺的設(shè)計等應(yīng)相符人體工程學(xué)原理）。

    9）制藥裝備應(yīng)定期舉行洗濯、消毒、滅菌，洗濯、消毒、滅菌歷程及檢查應(yīng)有紀(jì)錄并予以保留。無菌裝備的洗濯，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅菌，并標(biāo)明滅菌日期，需要時要舉行微生物學(xué)磨練。經(jīng)滅菌的裝備應(yīng)在三天內(nèi)使用。某些可移動的裝備可移到洗濯區(qū)舉行洗濯、滅菌。統(tǒng)一裝備延續(xù)加工統(tǒng)一無菌產(chǎn)物時，每批之間要洗濯滅菌；統(tǒng)一裝備加工統(tǒng)一非滅菌產(chǎn)物時，至少每周或每生產(chǎn)三批后要按洗濯規(guī)程周全洗濯一次。

    10）裝備的治理

    藥品生產(chǎn)企業(yè)必須配備專職或兼職裝備治理職員，賣力裝備的基礎(chǔ)治理事情，確立健全響應(yīng)的裝備治理制度。

①所有裝備、儀器儀表、衡器必須掛號造冊，內(nèi)容包羅生產(chǎn)廠家、型號、規(guī)格、生產(chǎn)能力、技術(shù)資料（說明書，裝備圖紙，裝配圖，易損件，備品清單）。

②應(yīng)確立動力治理制度，對所有管線、隱藏工程繪制動力系統(tǒng)圖，并有專人賣力治理。

③裝備、儀器的使用，應(yīng)指定專人制訂尺度操作規(guī)程（SOP）及平安注重事項，操作職員需經(jīng)培訓(xùn)、審核，審核及格后方可操作裝備。

    ④要制訂裝備調(diào)養(yǎng)、檢驗規(guī)程（包羅維修調(diào)養(yǎng)職責(zé)、檢查內(nèi)容、調(diào)養(yǎng)方式、設(shè)計、紀(jì)錄等），檢查裝備潤滑情形，確保裝備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，做到無跑、冒、滴、漏。

GMP車間潔凈度等級標(biāo)準(zhǔn)

GMP潔凈車間空氣潔凈度等級，“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產(chǎn)的潔凈廠房內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境參數(shù)如：溫度和相對濕度以及壓差等均是由生產(chǎn)工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對濕度為45%~65%。在“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的實施指南中規(guī)定

⑤調(diào)養(yǎng)、檢驗的紀(jì)錄應(yīng)確立檔案并由專人治理，裝備安裝、維護、檢驗的操作不得影響產(chǎn)物的質(zhì)量。

⑥不及格的裝備若有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有顯著標(biāo)志。

制劑生產(chǎn)的設(shè)施與裝備應(yīng)定期舉行驗證，以確保生產(chǎn)設(shè)施與裝備始終能生產(chǎn)出相符預(yù)定質(zhì)量要求的產(chǎn)物。

 GMP對生產(chǎn)衛(wèi)生要求

    “衛(wèi)生”在GMP中是指生產(chǎn)歷程中使用的物料和產(chǎn)物以及歷程保持潔凈。包羅：環(huán)境衛(wèi)生，工藝衛(wèi)生，職員衛(wèi)生。

    實行GMP的基本目的就是為了防止差錯、混淆、污染和交織污染，保證藥品質(zhì)量。在GMP中，可以以為“當(dāng)一個藥品中存在有不需要的物質(zhì)或當(dāng)這些物質(zhì)的含量跨越劃定限度時，這個藥品受到了污染”。憑據(jù)污染泉源差別，可將其分為灰塵污染、微生物污染、遺留物污染。

灰塵污染是指產(chǎn)物因混入其它塵粒變得不純凈，包羅灰塵、污物、棉絨、纖維及人體身上脫落皮屑、頭發(fā)等。

微生物污染是指由微生物及其代謝物所引起的污染。

    遺留物污染是指生產(chǎn)中使用設(shè)施裝備、用具、儀器等潔凈不徹底致使上次生產(chǎn)的遺留物對藥品生產(chǎn)造成污染。

    無論是以上哪一種污染，都是需要通過一定介質(zhì)舉行流傳，主要是：

①空氣  空氣中含有灰塵，進入生產(chǎn)歷程每個角落，對產(chǎn)物發(fā)生污染。

②水  水是制藥歷程不能缺少的物質(zhì)，又是微生物生計必須物質(zhì)，由于水泉源差別、處置欠妥、運送等對產(chǎn)物造成污染。

③外面  生產(chǎn)歷程使用種種設(shè)施、裝備、用具、儀器等存在外面。

④職員  人是藥品生產(chǎn)的操作者，天天生產(chǎn)操作必須進入潔凈操作間，對各生產(chǎn)設(shè)施裝備、用具、儀器舉行操作及使用，人自己就是一個帶菌體和微粒發(fā)生源，以是人是污染最主要的流傳媒介。

1．生產(chǎn)操作間衛(wèi)生

生產(chǎn)操作間應(yīng)保持潔凈，并針對各潔凈級別的具體要求制訂響應(yīng)潔凈尺度。所用潔凈劑及消毒劑應(yīng)經(jīng)由質(zhì)量保證部門確認(rèn)，潔凈及消毒頻率應(yīng)能保證響應(yīng)級別室的衛(wèi)生環(huán)境要求，潔凈和消毒可靠性應(yīng)舉行需要驗證。

    （1）進入有潔凈級別要求的操作間的空氣應(yīng)經(jīng)由凈化，GMP附錄對藥品生產(chǎn)廠房的潔凈級別要求作出了明確劃定。藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別（參見表1-1），潔凈室環(huán)境應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測點一樣平常設(shè)在潔凈級別差別的相鄰室、有潔凈級別要求和沒有潔凈級別要求的室外、憑據(jù)工藝要求對藥品質(zhì)量有影響的要害崗位，并定期對空氣濾過器舉行潔凈（參見表1-2），確保空氣潔凈度相符生產(chǎn)要求。種種藥品生產(chǎn)環(huán)境對應(yīng)的空氣潔凈度級別見表1-3、表1-4。

表1-1   潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別

表1-2   空氣過濾器洗濯替換周期表

表1-3   非無菌藥品及質(zhì)料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別

表1-4   無菌藥品及生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別

（2）事情場所的墻壁、地面、天花板、桌椅、裝備及其他操作工具外面應(yīng)舉行潔凈和消毒，潔凈頻率取決于該區(qū)衛(wèi)生級別及生產(chǎn)活動情形，憑據(jù)環(huán)境監(jiān)控效果確定潔凈次數(shù)及憑據(jù)現(xiàn)實情形做出適當(dāng)調(diào)整（參見表1-5）。

表1-5   事情場所潔凈次數(shù)

（3）潔具和潔凈劑

每個潔凈區(qū)配備各自潔凈裝備，潔凈裝備應(yīng)貯藏在有劃定潔凈級別的專用房間，房間應(yīng)位于響應(yīng)級別潔凈區(qū)內(nèi)并有顯著符號。進入潔凈區(qū)潔凈用具均需舉行滅菌，潔凈用具應(yīng)按劃定舉行洗濯、消毒，一樣平常做到：

① 1萬級/10萬級：每次用潔凈劑洗滌、干燥、消毒后裝好備用；

② 100級：每次用潔凈劑洗滌、干燥、高壓滅菌包裝好備用。

消毒是指用物理或化學(xué)等方式殺滅物體上或介質(zhì)中的病源微生物的滋生體的歷程。消毒劑是指用于消毒的化學(xué)藥品。

    廠房、裝備、用具選用消毒劑原則：

① 使用條件下高效、低毒、無腐蝕性、無特殊臭味和顏色；

② 紕謬裝備、物料發(fā)生污染；

③ 消毒濃度下，易溶或混溶于水，與其他消毒劑無配伍禁忌；

④ 能保障使用者平安與康健；

⑤ 價廉、泉源廣。

使用消毒劑應(yīng)注重：

① 消毒劑濃度與現(xiàn)實消毒效果密切相關(guān)，應(yīng)按劃定準(zhǔn)確配制；

② 稀釋的消毒劑應(yīng)存放于潔凈容器內(nèi)，儲存時間不應(yīng)跨越儲存期；

③ 100級潔凈室及無菌操作室內(nèi)應(yīng)使用無菌消毒劑及潔凈劑；

④ 為制止發(fā)生耐藥菌株，保證消菌效果，應(yīng)定期替換消毒劑品種；

⑤ 定期對消毒劑消毒效果舉行驗證。

表1-6   常用消毒劑列表

用環(huán)氧自流平地面房間不宜使用酚類消毒劑

空氣消毒還可以使用臭氧

   （4）潔凈區(qū)各氣閘及所有閉鎖裝置應(yīng)完好，兩側(cè)門不能同時打開。事情時門必須關(guān)緊，只管削減收支次數(shù)。所有用具、容器、裝備、工具需用不產(chǎn)塵的質(zhì)料制作，并按劃定程序舉行潔凈、消毒后方可進入潔凈區(qū)。

   （5）紀(jì)錄用紙、筆需經(jīng)潔凈、消毒程序后方可帶入潔凈區(qū)，所用紙筆不產(chǎn)塵，不能用鉛筆、橡皮、鋼筆，而應(yīng)用圓珠筆，潔凈區(qū)內(nèi)不設(shè)告示板、紀(jì)錄板。

   （6）生產(chǎn)歷程中發(fā)生的廢棄物應(yīng)實時裝入潔凈的不產(chǎn)塵的容器或袋中，密閉放在潔凈區(qū)內(nèi)指定地址，并按劃定在事情竣事后將其實時清理出潔凈區(qū)。

   （7）潔凈區(qū)空調(diào)宜延續(xù)運行，事情間歇時空調(diào)應(yīng)做值班運行，保持室內(nèi)正壓，并防止室內(nèi)結(jié)露。

   （8）潔凈室不得放置三班生產(chǎn)，天天必須有足夠的時間用于潔凈與消毒。替換品種要保證有足夠的時間間歇、清場、潔凈與消毒。

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