新版GMP的實(shí)施，對(duì)原料藥生產(chǎn)車(chē)間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理提出了更高的要求，本篇內(nèi)容根據(jù)新版GMP的要求，結(jié)合原料藥生產(chǎn)實(shí)際，簡(jiǎn)要列舉了原料藥生產(chǎn)車(chē)間在現(xiàn)場(chǎng)GMP管理方面容易出現(xiàn)的問(wèn)題，為原料藥生產(chǎn)車(chē)間現(xiàn)場(chǎng)GMP管理水平的不斷提高提供參考：

原料藥作為市售藥品的活性物質(zhì)，其質(zhì)量直接關(guān)系到市售藥品的有效性和安全性，和人民群眾的生命健康息息相關(guān)。原料藥生產(chǎn)車(chē)間作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的物料集散地、設(shè)備設(shè)施所在地、生產(chǎn)工藝執(zhí)行地、管理規(guī)定實(shí)施地、質(zhì)量監(jiān)管目的地、最終銷(xiāo)售產(chǎn)品生產(chǎn)地、人員素質(zhì)體現(xiàn)地，最能直觀地反映整個(gè)企業(yè)GMP執(zhí)行情況和管理水平的高低，決定著最終產(chǎn)品的質(zhì)量。 

隨著中國(guó)新版GMP的全面實(shí)施，我國(guó)的藥品生產(chǎn)GMP管理水平與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的cGMP水平已接軌，但在GMP管理細(xì)節(jié)方面還存在諸多不足或需要進(jìn)一步完善的地方。本文將根據(jù)本人在原料藥生產(chǎn)企業(yè)多年的工作經(jīng)驗(yàn)和對(duì)cGMP的認(rèn)識(shí)，從物料和設(shè)備兩個(gè)方面談?wù)勎覈?guó)原料藥生產(chǎn)車(chē)間在GMP管理細(xì)節(jié)方面容易出現(xiàn)的問(wèn)題，以供即將接受GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的原料藥生產(chǎn)企業(yè)參考。 

一、物料的管理細(xì)節(jié) 

物料的管理貫穿原料藥生產(chǎn)的始終，是生產(chǎn)車(chē)間GMP管理的綱領(lǐng)。 

物料的稱(chēng)重和量取裝置必須具有與使用目的相適應(yīng)的精度和量程，比如一個(gè)車(chē)間每天都會(huì)一次性使用20升以上的溶劑，而該車(chē)間每天都通過(guò)2升的量筒若干次地量取來(lái)滿(mǎn)足生產(chǎn)的需要，那么這樣的配置就是不可取的，也是不可信的。
 
物料的分裝、轉(zhuǎn)運(yùn)是最容易發(fā)生差錯(cuò)、混淆或污染的環(huán)節(jié)，因此必須要有適當(dāng)?shù)姆盅b、轉(zhuǎn)運(yùn)容器，并且嚴(yán)格做到標(biāo)識(shí)清楚，粘貼牢固，物料標(biāo)識(shí)至少應(yīng)標(biāo)明物料的名稱(chēng)或代碼、批號(hào)或流水號(hào)、重量或數(shù)量、復(fù)驗(yàn)期或有效期等信息。在此，需要特別強(qiáng)調(diào)的是從庫(kù)房分零領(lǐng)取物料時(shí)注明復(fù)驗(yàn)期和有效期的重要性，一般來(lái)說(shuō)，車(chē)間從庫(kù)房領(lǐng)取的物料是允許暫存一段時(shí)間的，車(chē)間人員從庫(kù)房領(lǐng)取物料時(shí)可以保證物料是在復(fù)驗(yàn)期和有效期內(nèi)的，但也可能該批物料臨近復(fù)驗(yàn)期和有效期，如果不在轉(zhuǎn)運(yùn)容器的物料標(biāo)識(shí)上注明復(fù)驗(yàn)期和有效期，極有可能導(dǎo)致車(chē)間操作人員在使用時(shí)物料已經(jīng)超出復(fù)驗(yàn)期和有效期，這是車(chē)間物料管理極易疏漏的一點(diǎn)。 

物料的定置管理是杜絕差錯(cuò)、防止混淆、避免污染和交叉污染的重要手段。無(wú)論是原輔料、中間產(chǎn)品或包裝材料，都應(yīng)在車(chē)間有相對(duì)固定、能滿(mǎn)足存放容量需要的存放區(qū)域，做到定置存放，并配有相應(yīng)的使用臺(tái)賬，做到物料的來(lái)龍去脈可追蹤，同時(shí)，存放區(qū)域應(yīng)有相配套的溫、濕度控制設(shè)施并有記錄。 

回收套用物料最好用不同的狀態(tài)標(biāo)志與其他物料相區(qū)別，并明顯標(biāo)示出已回收套用次數(shù)，最多可回收套用次數(shù)。 

有毒、有害、高活性及易燃易爆等危險(xiǎn)物料應(yīng)盡量在密閉條件下使用、運(yùn)轉(zhuǎn)和包裝，粉末狀危險(xiǎn)物料投料時(shí)應(yīng)有效避免粉末的飛散，能處理成液態(tài)進(jìn)行操作的物料應(yīng)盡量處理成液態(tài)。 

物料的周轉(zhuǎn)、存放容器或包裝材料，必須考慮物料與產(chǎn)品的相容性，容器或包裝材料必須保證不與物料發(fā)生反應(yīng)、不釋放物質(zhì)、不具有吸附性。比如用普通的聚乙烯桶作為二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合有機(jī)溶劑的周轉(zhuǎn)桶是不合適的。 

二、設(shè)備的管理細(xì)節(jié) 

設(shè)備是生產(chǎn)的基礎(chǔ)，良好的設(shè)備狀態(tài)是生產(chǎn)順利進(jìn)行的保障。 

首先，生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有完善、明顯的狀態(tài)標(biāo)志，標(biāo)明設(shè)備的性能狀態(tài)、運(yùn)行狀態(tài)、清潔狀態(tài)及工藝狀態(tài)，關(guān)鍵設(shè)備需要有設(shè)備使用記錄，用累計(jì)使用時(shí)間提示設(shè)備的使用風(fēng)險(xiǎn)。 

計(jì)量器具作為關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)明顯標(biāo)示最小稱(chēng)樣量并定期對(duì)使用全量程進(jìn)行校驗(yàn)。如一個(gè)最大稱(chēng)量為6000克的電子天平，日常稱(chēng)量在20克～4000克范圍內(nèi)，如果日常校驗(yàn)時(shí)只用標(biāo)準(zhǔn)砝碼對(duì)500克和4000克兩個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢驗(yàn)，則是不合適的，因?yàn)槿粘７Q(chēng)量點(diǎn)超出了日常校驗(yàn)范圍。因此，計(jì)量器具的日常校驗(yàn)點(diǎn)必須包含日常稱(chēng)量范圍。 

潔凈室是保證藥品質(zhì)量的最后工序，潔凈室使用的干燥空氣、壓縮空氣或惰性氣體等應(yīng)設(shè)置凈化裝置，并定期檢查凈化裝置的完整性，防止微粒或微生物對(duì)產(chǎn)品或潔凈環(huán)境造成污染。比如潔凈室用于高活性物質(zhì)干燥的真空干燥箱，在排氣口和抽氣口均設(shè)置砂芯過(guò)濾器，不但可以防止真空排氣時(shí)可能對(duì)產(chǎn)品造成的污染，還可以防止高活性物質(zhì)通過(guò)真空抽出對(duì)環(huán)境造成的影響。 

設(shè)備應(yīng)有固定的唯一編號(hào)是GMP的最基本要求，但設(shè)備編號(hào)不醒目仍是目前原料藥生產(chǎn)車(chē)間的通病。比如一排安裝在架空操作平臺(tái)的反應(yīng)罐，生產(chǎn)車(chē)間一般都只在處于平臺(tái)上的反應(yīng)罐上半部分標(biāo)識(shí)設(shè)備的編號(hào)，而平臺(tái)下的反應(yīng)罐下半部分常被忽視，這樣就極易造成在操作平臺(tái)下操作的人員在看不到設(shè)備編號(hào)的情況下憑直觀經(jīng)驗(yàn)操作，從而可能導(dǎo)致操作失誤的發(fā)生。 

設(shè)備防污染措施不夠也是GMP認(rèn)證過(guò)程經(jīng)常遇到的問(wèn)題。比如有考克的放空管、取樣口等沒(méi)有采取措施密閉，敞口容器倒置存放而不關(guān)心外表面的積塵，反應(yīng)釜的加料口上方?jīng)]有設(shè)置防止異物可能掉入反應(yīng)釜的擋板等。 

滅蠅燈是藥品生產(chǎn)企業(yè)常用的防蟲(chóng)害措施之一，滅蠅燈的選擇或安裝不當(dāng)不但不能有效殺滅蟲(chóng)蠅，還可能對(duì)產(chǎn)品造成污染。比如滅蠅燈直接面對(duì)門(mén)/窗，可能出現(xiàn)吸引外界蟲(chóng)蠅的情況；潔凈室門(mén)口使用電擊式滅蠅燈，蟲(chóng)尸被電擊炸飛后可能對(duì)潔凈環(huán)境或產(chǎn)品造成污染；在易燃易爆有機(jī)溶劑庫(kù)房安裝電擊式滅蠅燈，可能引起然后爆炸等安全事故。 

三、GMP是一個(gè)不斷完善提高的動(dòng)態(tài)過(guò)程 

原料藥生產(chǎn)車(chē)間的現(xiàn)場(chǎng)GMP管理細(xì)節(jié)是整個(gè)GMP體系的基石，良好的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)細(xì)節(jié)管理是降低最終藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。因此，只要原料藥生產(chǎn)企業(yè)克服對(duì)新版GMP的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，夯實(shí)基礎(chǔ)工作，從細(xì)節(jié)著手，堅(jiān)持貫徹生產(chǎn)全程質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)控制，一定能夠生產(chǎn)出安全、有效的高質(zhì)量藥品。

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